Mit der Ausbildung der Hochkultur in Mesopotamien entstand am Ende des vierten Jahrtausends v. Chr. die Proto-Keilschrift der Sumerer als eine der frühesten Schriftschöpfungen der Menschheit. Aus Zählmarken und Bildzeichen hervorgegangen, diente sie zunächst der Tempel- und Palastverwaltung als Buchungs- und Kontrollinstrument insbesondere für wirtschaftliche Zwecke. Unter dem Einfluss zahlreicher Kulturvölker ─ Babylonier, Aramäer, Akkader, Assyrer, Perser und anderer ─ entwickelte sich aus der bildhaften Schrift der Sumerer das System der abstrakten Keilzeichen.

In Anpassung an die verschiedenen Sprachen wurde das ursprünglich logografische Schriftprinzip zur Silbenschrift ausgebaut. Da die Keilzeichen jeweils mehrere Begriffe/Worte oder Laute repräsentieren, kamen Ergänzungszeichen zur Deutung hinzu. Mit der Verwendung längs durchschnittener Schilfrohre, die beim Eindrücken in weichen Ton keilförmige Zeichen hinterließen, wurde die alte Ritzlinientechnik abgelöst, die Schreibtechnologie rationalisiert und auch zur Notation auf Stein oder anderem Material transformiert. Die Schreibrichtung änderte sich im Laufe der Jahrtausende von senkrecht zu waagerecht (rechtsläufig). Die Keilschrift blieb bis zum ersten nachchristlichen Jahrhundert als variantenreiche Geschäfts-, Verkehrs- und Literaturschrift in Vorderasien in Gebrauch, bis sie durch Einzellautschriften verdrängt wurde. An der Entschlüsselung des alten Keilschriftsystems hatte Georg Friedrich Grotefend bedeutenden Anteil.